A trajetória política de Euclides Afonso de Mello Neto iniciou-se em 1982, quando foi eleito pelo PDS para vereador de Maceió com 2.018 votos, ficando em 14° lugar dentre as vinte e uma vagas em disputa.

Euclides Mello, antes de ser vereador por Maceió, assumiu o cargo de Diretor de Esportes e Promoção da Prefeitura de Maceió, entre 1980 e 1982, na gestão do seu primo, o prefeito nomeado Fernando Collor de Mello.

Nas eleições de 1986, Euclides Mello foi candidato a deputado estadual pelo PMDB, obtendo 6.720 votos, porém, não obteve êxito naquele pleito. Durante aquela legislatura, assumiu o mandato, tornando-se líder do Governo Collor na Casa de Tavares Bastos.

Nas eleições presidencial de 1989, Euclides Mello coordenou a campanha de Fernando Collor a presidência da República em São Paulo. Com a vitória de Collor para presidente e o prestígio que Euclides adquiriu no Estado de São Paulo, fez o mesmo a transferir seu domicílio eleitoral para aquele Estado a fim de disputar uma vaga na Câmara Federal no pleito de 1990. Adotando como lema de campanha a frase " Euclides é Collor em São Paulo", elegeu-se deputado federal pelo PRN com 82.344 votos. Durante o seu mandato fez parte da chamada " Tropa de Choque" do Governo Federal, formada pela bancada governista que, no Congresso Nacional, tentou evitar a abertura do processo de impeachment contra o presidente Fernando Collor.

Euclides Mello, nas eleições de 1994 foi candidato à reeleição para deputado federal pelo PRN e pelo Estado de São Paulo, obtendo 7.675 votos, porém, não obteve êxito naquele pleito. Sua inexpressiva votação naquela eleição deve-se ao impeachment de Collor e consequentemente à força que ele perdeu junto aos ministérios em Brasília, na canalização de recursos para as prefeituras do interior paulista.

Nas eleições de 1998, o grupo liderado por Fernando Collor de Mello, indicou Euclides Mello (PRN) para o Governo e Neiwton Silva (PRN) para vice. O escolhido para o Senado foi Elionaldo Magalhães (PPB). O lançamento da candidatura de Euclides Mello era uma necessidade que Collor tinha de ter um palanque em Alagoas, já que ele era candidato a presidência da República. A candidatura de Collor foi indeferida pelo TSE e Euclides Mello foi impedido pela Justiça Eleitoral de ser candidato ao Governo do Estado em virtude de não se ter desincompatizado, dentro do prazo legal, da presidência da Organização Arnon de Mello. Euclides passou a apoiar o candidato Ronaldo Lessa(PSB).

Euclides Mello, nas eleições de 2006 foi o primeiro suplente de Fernando Collor ao senado da República. Collor foi eleito com uma votação de 550.725 votos (44,04%). Em agosto de 2007 até dezembro do mesmo ano, Euclides Mello, assumiu o mandato de senador da República com a licença do titular.

Nas eleições municipais de 2008, Euclides Mello foi candidato a prefeito da cidade de Marechal de Deodoro. Não obteve êxito naquele pleito, ficando em terceiro lugar com 4.168 votos (18,43%).

Após a eleição de 2008, Euclides Mello não voltou a concorrer a cargos eletivos, passou a dedicar-se à iniciativa privada.