A trajetória política de Manoel Afonso de Melo Neto iniciou-se em 1972, quando foi eleito pelo MDB vereador por Maceió. Nessa legislatura foi eleito presidente da comissão de justiça.
 

Nas eleições de 1974, Manoel Afonso foi eleito deputado estadual pelo MDB com 8.235 votos, ficando em 6° lugar dentre as dezoito vagas em disputa. Nessa legislatura, foi terceiro e primeiro secretário da mesa diretora da Assembleia Legislativa, também se tornou vice-presidente do MDB de Alagoas.
 

Manoel Afonso, nas eleições de 1978 foi reeleito deputado estadual pelo MDB com 11.881 votos, ficando em 7° lugar dentre as vinte e uma vagas em disputa. Com a extinção dos partidos políticos pelo Ato Institucional n° 2 de 27 de outubro de 1965 e a posterior instauração do bipartidarismo, filiou-se ao PMDB, agremiação que sucedeu ao MDB.

Nas eleições de 1982, Manoel Afonso alçoou voos mais altos e foi eleito deputado federal pelo PMDB com 31.694 votos, ficando em 6° lugar dentre as oito vagas em disputa. Nessa legislatura foi membro da comissão de economia, indústria e comércio. Em 25 de abril de 1984, Manoel Afonso votou favorável à emenda Dante de Oliveira que propunha o restabelecimento das eleições diretas para presidente da República em novembro daquele ano. Como a emenda não obteve o número de votos necessários para sua aprovação, a sucessão presidencial foi mais uma vez decidida por via indireta. Em 15 de janeiro de 1985, no colégio eleitoral, Afonso votou na candidatura para presidente da República em Tancredo Neves. Tancredo foi eleito com uma expressiva votação sobre o candidato governista Paulo Maluf.
 

Manoel Afonso, nas eleições de 1986 foi candidato pelo PMDB a reeleição para deputado federal e obteve 11.658 votos, porém, não logrou êxito naquele pleito.

Nas eleições municipais de 2008, Manoel Afonso tentou disputar o cargo de prefeito da cidade de São Miguel dos Milagres, porém, a sua candidatura foi indeferida pela justiça eleitoral.

Após as eleições de 2008, Manoel Afonso não voltou mais a concorrer a cargos eletivos, passando a se dedicar às atividades empresárias.